【文汇报】用抑制剂破坏癌细胞生长 中外科学家开辟抗肿瘤药物研发新方向

  本报讯(记者 许琦敏)铜离子是人体内的“危险分子”,绝大多数情况下都必须有伴侣蛋白陪护,而不少肿瘤少了铜离子就会生长停滞。中科院上海药物研究所蒋华良课题组与芝加哥大学何川课题组、艾默里大学陈靖课题组合作,经过三年多研究发现,细胞内有多种铜离子伴侣蛋白,只要控制住它们的行动,就可让肺癌、血液病、胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤细胞生长停滞。昨天凌晨,《自然-化学》杂志在线发布了这一成果。目前,该成果已申请专利,并转让给一家制药企业。

  以前,当遇到铜中毒的病人,医生只能用螯合剂,将人体内的铜离子强行拖离,可这样做一不小心就会导致人体铜离子浓度过低,还会将铁、锌等其他金属离子一起拉走,从而产生严重的毒副作用。2009年,蒋华良课题组与何川课题组讨论合作课题时灵光突现:为何不能从铜离子的伴侣蛋白入手,来精准调节铜离子在体内的浓度?

  通过大量细致而艰苦的实验,该合作团队发现,铜离子伴侣蛋白Atox1和CCS在多种肿瘤组织中表达明显高于正常组织——将这两种伴侣蛋白“催眠”,铜离子就无法大量被运达肿瘤组织,而肿瘤细胞因为分裂旺盛,需要大量铜离子参与产生能量,所以一旦铜离子“缺位”,肿瘤细胞的生长就会停滞下来。有意思的是,即使少了铜离子,正常细胞的生长受到的影响也不大。细胞实验和小鼠实验都证明,当铜离子伴侣蛋白被抑制后,肺癌、血液病、乳腺癌等肿瘤的生长很快停滞下来。上海药物所罗成研究员说,这种方法并非对所有的肿瘤有效,对那些铜离子伴侣蛋白未见异常的肿瘤,如肾癌等,作用就微乎其微。

  发现了这一机制之后,课题组立刻利用计算机模拟,寻找能有效“催眠”铜离子“搬运工”的小分子化合物?!按蛹甘蛑趾蜓』衔镏?,我们把目标缩小到60多个化合物,然后与美国芝加哥大学合作,终于在测试到第50个化合物时,找到了有药效的化合物,我们就将这种抑制剂定名为DC-AC50?!苯佳芯吭彼?,在立刻申请专利的同时,利用药物所多年发展起来的新药创制平台,开展后续的化合物结构改造等工作,将基础研究的发现向应用于产业化推进。如今,该项目的专利已由一家苏州的制药研发企业接手。

  美国西北大学教授托马斯·哈洛伦认为,设计出一种抑制剂,既能阻断铜离子伴侣蛋白的功能,又不影响铜在正常细胞中的作用,这是一项难度很高的挑战,DC-AC50做到了。